總膽固醇過低有害健康？
日前在一場血脂演討會上，Q&A 的時間，一位資深的醫界前輩，醫學中心的主任醫師舉手提問，說：『你們一直說要把血脂降低』，要很小心啊，總膽固醇過低有害健康的。還有啊，高齡化的社會來臨了，對於老人，75歲以上的老人，要不要把低密度膽固醇（LDL-c）降到那麼低，也要慎重考慮！
其實這已經不是什麼新鮮事了，不管是上圖國內的研究，還是下圖，國外的研究，都曾經有類似的發現或是報告。似乎都有類似的情況，也就是膽固醇高，一如預期，增加死亡或是心臟病風險，但是膽固醇過低，相反的，死亡或是心臟病風險也是增加。
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| Sci Rep 9, 1596 (2019) |
這裡要鄭重釐清的，就是連主任級的醫師都會搞混的：世代研究（cohort study）發現的相關性，不能夠馬上就跳到『因果關係』這樣的結論。世代研究（cohort study）簡單說，就是某個時間點抽血檢查膽固醇數值，然後一段時間之後，統計這個研究世代的死亡率或者心臟病發生率。心臟科最有名的世代研究（cohort study）就是 Framingham Heart Study，找出了有名的心血管危險因子（risk factors）: 血壓血脂血糖三高、肥胖、抽煙、男性等等。但是，世代研究的盲點，就是干擾因子(confounding factors)。舉例來說，研究人員曾經認為飲酒會導致較高的肺癌罹患風險，但是，他們同時也發現有吸菸習慣的人也具有較高飲酒習慣比例；因此，吸菸才是肺癌真正的危險因子，而看起來與肺癌好像有關連性的飲酒習慣，其實就是所謂的干擾因子。不論如何利用統計學方法去校正（adjustment）干擾因子，還是無法藉由世代研究去確立因果關係。
世代研究另外一個問題就是：倒果為因或因果倒置（Reverse causation）。擔任水泥工的人肌肉較發達，可見肌肉較發達的人比較喜歡擔任水泥工。事實是：為了生活不得已擔任水泥工人才練就了發達肌肉。這點，就需要仔細的去分析可能狀況，然後再做二次分析。例如下面這個日本的類似研究：總膽固醇低於 160mg/dL 的人，追蹤17年之後，比總膽固醇介於160-180 mg/dL 的人，總死亡率高出 21%。但是，當我們把去掉罹患有肝病的人再做分析之後，就發現沒有總膽固醇低於 160mg/dL 的人死亡率高這回事。因為85％的膽固醇是由肝臟製造的，總膽固醇低於 160mg/dL 的人可能是肝臟有問題，才低的。
所以，最重要的是，不要弄混了。某個時間抽血總膽固醇低於 100mg/dL的人 ，跟接受藥物治療，把總膽固醇降到低於 100mg/dL的人，他們的風險，不可以混為一談。 我們當然希望能夠證實某一種暴露(exposure)和某一個結果(outcome)之間的因果關係。然而，這需要更多的後續流行病學研究、也需要更多的基礎醫學研究來從分子機轉上證實。還有，如我們常見的在臨床前瞻性研究的配對(matching)、RCT中的隨機分配(randomization)。
基因研究（Mendelian randomization）告訴我們的事實
孟德爾隨機化研究（Mendelian randomization）被稱為「大自然創造的隨機雙盲試驗」。有幾個主要優點：
1. 因為運用遺傳信息作為工具變量，所以該方法受到干擾因子（confounder）影響的比較輕。
2. 因為一般的暴露（如體重）不會反向影響人類的遺傳資訊（如DNA序列），所以該方法不會受到因果倒置（reverse causality）的影響。
3. 該方法相比較於傳統流行病學方法，可以確立暴露和預後的方向性，因此能肯定兩者之間的因果關係（causal relationship）而不只是提示兩者的關聯性（association）。
跟膽固醇有關的遺傳疾病有很多，有些會讓膽固醇從一出生就很高，為人熟知的例如：家族型高血脂症(FH)，尤其是同型合子（HoFH）者，會很年輕就罹患心臟病或是冠心病。反之，例如 PCSK9 功能喪失型突變（loss-of-function mutation）會造成血中低密度膽固醇（LDL-c）較常人低 40％，但是罹患心臟病得機率卻也比一般人低了 88％。所以跟膽固醇有關的孟德爾隨機化研究結果，可以做成像是下圖一樣的相當一致的正回歸直線：LDL-c 越高風險越高，LDL-c 越低風險越低。並沒有看到世代研究那樣的：LDL-c 越低風險越高的所謂『J-curve』現象。
前瞻性隨機分配對照研究（RCT）告訴我們的事實
根據這些大型臨床研究的資料所作的迴歸分析（下圖）也顯示，每降低 LDL-c 40 mg/dl ，就可以減少 20％ 的心血管事件發生，同時也可以減少心血管死亡率，同樣也是近乎直線的回歸結果。
另外，75歲以上高齡長者的血脂治療，會有不同的結果嗎？還是不用太過用力積極控制呢？根據另外一個統合分析，統計了臨床研究中，75歲以上高齡長者的實驗結果或是預後有否不一致的現象（下圖）。結果發現，不管是效益性的結果還是安全性的終點，都與相對年輕（75歲以下）者類似：每降低 LDL-c 1 mmol/L （約 40 mg/dl），心血管事件發生率就降低 26 %，心肌梗塞發生率降低 20 %，心血管死亡率降低 15 %，腦中風減少27％。而且，顱內出血、新生糖尿病、認知功能異常並沒有明顯的不同。
