可能是二十年來首個全新治療高血壓治療藥物
好久沒有令人眼睛一亮的研究，今天這篇文章是發表在NEJM《The New England Journal of Medicine》。這一項 Zilebesiran的臨床試驗 （全新機轉、屬於si-RNA，用於治療高血壓）。這項試驗的結果顯示，單次注射 （single dose injection）Zilebesiran在降低血壓方面有明顯效果，且在安全性方面表現良好。因此，這篇文章的發表對於推動這種新型治療藥物的研究和應用具有重要的意義。
研究結果摘要
研究結果顯示，使用zilebesiran的患者的血壓下降程度與所使用的劑量有關。具體來說，注射一次 200毫克或更高劑量的zilebesiran的患者在8週時的收縮壓和舒張壓均顯著降低，且降壓效果在24週時仍然持續。在使用800毫克的zilebesiran的患者中，平均收縮壓下降了22.5毫米汞柱，平均舒張壓下降了10.8毫米汞柱。如果採用高鹽分飲食，降壓效果會被抵銷一些。若是併用ARB類降壓藥物，能夠下降更多的血壓（加成效果）。綜合上述，zilebesiran的降壓效果與所使用的劑量有關，且高劑量的zilebesiran可以更有效地降低高血壓患者的血壓。
重要背景知識：RAAS (Renin–Angiotensin System) 跟高血壓的關係
(見上圖C)RNA干擾（RNAi）是一種基因調節機制，可以通過抑制特定基因的表達來調節細胞和生物體的生理過程。RNAi的機制是通過小分子RNA（siRNA）與目標基因的mRNA結合，形成RNA複合物，進而導致mRNA的分解或轉譯抑制，從而抑制目標基因的表達。zilebesiran如何精準的能抑制 angiotensionogen呢？Zilebesiran是一種首創的siRNA治療藥物，可以在轉錄後抑制肝臟中的angiotensinogen表達，從而降低angiotensinogen蛋白質的產量，抑制血管收縮素I和血管收縮素II的合成，進而降低血壓。
Zilebesiran 又如何能只做用在肝臟細胞呢？
(見上圖) Zilebesiran可以靶向性地作用於肝臟細胞，這是因為它是一種N-乙醯半乳糖胺（GalNAC）共軛的化學修飾siRNA。GalNAc–AGT siRNA可以與肝細胞的非特異性膜受體（ASGPRs）結合，通過內噬作用進入肝臟細胞。在Endosome內，receptor 被回收，siRNA被釋放或外逸到細胞質中，與RISC相互作用，導致解成單股RNA。導引RNA與相應的mRNA標靶結合，並且內切酶會切割mRNA，防止蛋白質轉譯，進而降低angiotensinogen和血管收縮素I和II的合成，從而降低血壓。由於ASGPRs主要存在於肝臟細胞表面，因此Zilebesiran可以實現對肝臟細胞的精準治療。
GalNAC是一種糖基，可以與肝臟細胞表面的非特異性膜受體（ASGPRs）結合，進入肝臟細胞。GalNAC–AGT siRNA通過與ASGPRs結合，實現了對肝臟細胞的精準治療。而Asialoglycoprotein receptors（ASGPRs）是一種存在於肝臟細胞表面的非特異性膜受體，可以與GalNAC結合。ASGPRs主要存在於肝臟細胞的表面，並且在肝臟細胞內進行內噬作用（Endocytosis）。
結論：
各位朋友，如果能夠每半年到一年打一針（無痛皮下注射）就可以控制血壓，你願意嗎？
重要附註：
1. 這個藥物目前只有在第一期人體臨床試驗，要能夠真正進入臨床使用，需要更多、更久的研究，本文章只是提供新知分享。
2. 內容與圖片全部摘要自下面兩篇研究論文，若要全文請參考相關網頁：
Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension | NEJM
Silencing Angiotensinogen in Hypertension | NEJM
